Avanços em Engenharia de Proteínas

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A capacidade de projetar proteínas é uma parte fundamental do processo de P&D para várias indústrias – desde a fabricação de enzimas até o design da próxima geração de terapias. O conceito de engenharia de uma proteína para introduzir novas propriedades ou otimizar a função não é novo, mas um novo kit de ferramentas sofisticado está surgindo rapidamente. Neste artigo, examinamos duas das áreas mais quentes da engenharia de proteínas para aplicações terapêuticas e como o aprendizado de máquina e a inteligência artificial (IA) devem transformar o campo.

As proteínas representam uma vasta área de espaço terapêutico – desde enzimas-alvo, como quinases, fosfatases e proteases, até versões modificadas de proteínas humanas de ocorrência natural usadas como anticoagulantes terapêuticos, hormônios e fatores de crescimento. Mas talvez o grupo mais excitante e mais rápido de drogas proteicas seja o dos anticorpos. O campo terapêutico de anticorpos cresceu rapidamente desde os primeiros dias de anticorpos monoclonais para um campo que abrange muitos derivados modificados diferentes. Hoje, os anticorpos estão sendo projetados em uma variedade de novas classes de medicamentos, desde conjugados anticorpo-medicamento, em que o anticorpo fornece uma carga útil de medicamento a um local-alvo, até anticorpos multivalentes que se ligam a diferentes antígenos simultaneamente.

Dr. Zhiquiang An é o diretor do Texas Therapeutics Institute no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em Houston e é especialista em anticorpos de engenharia para uma série de indicações terapêuticas. Durante a pandemia de COVID-19, seu laboratório rapidamente se mobilizou para produzir um spray nasal de anticorpo IgM neutralizante que fornecia proteção potente e ampla contra SARS-CoV-2.1 Isso foi obtido pela engenharia de um anticorpo IgG parental contra o vírus, que tinha 2 locais de ligação, para uma versão IgM que tinha 10 locais de ligação, tornando-a 230 vezes mais potente. Agora, além de trabalhar na próxima geração de anticorpos para COVID-19 e futuras pandemias, sua equipe está na vanguarda da engenharia de anticorpos para outras indicações, como doenças neurodegenerativas e câncer.

"Uma de nossas áreas prioritárias é projetar anticorpos que possam atravessar a barreira hematoencefálica, para que possam atingir um alvo do SNC, como um tumor cerebral ou a doença de Alzheimer (AD)", diz An. "Nosso outro foco é aumentar a valência dos anticorpos, para que possamos alcançar maior potência."

Em um estudo recente, a equipe de An combinou ambas as abordagens para projetar uma droga baseada em anticorpos para AD.2 Eles criaram um anticorpo que tem como alvo TREM2 (receptor desencadeante em células mieloides 2), um receptor que direciona a microglia para engolir placas amilóides. Ao manipular um anticorpo IgG1 bivalente para um anticorpo de domínio tetravariável, eles melhoraram a potência. Em seguida, eles projetaram um anticorpo biespecífico direcionado ao TREM2 e ao receptor de transferrina para melhorar a entrada no cérebro.

"O receptor de transferrina é responsável pelo transporte de ferro férrico da circulação para o cérebro e é muito eficiente", explicou An. "Quando um anticorpo se liga ao receptor de transferrina, o receptor pode virar o anticorpo através da barreira hematoencefálica." O conceito de transporte de transferrina não é novo – mas quando An combinou essa tecnologia com o anticorpo TREM2 da equipe, eles aumentaram a potência do anticorpo em 100 vezes e sua capacidade de atingir seu alvo no cérebro em 10 vezes. O anticorpo biespecífico está agora em desenvolvimento pré-clínico.

O laboratório de An também está interessado no design de nanocorpos – anticorpos que possuem uma cadeia pesada e nenhuma cadeia leve. “Como os anticorpos são moléculas grandes com pouca penetração nos tecidos, estamos analisando o potencial de criar nanocorpos derivados de camelos e algumas outras espécies animais que possuem um local de ligação menor”, ​​diz An. “Eles são interessantes para direcionar proteínas de membrana complexas – como GPCRs e transportadores – que são difíceis de drogar com moléculas maiores”.